Онковирусы микробиология. Классификация и характеристика онкогенных вирусов. Механизмы онкогенной активности вирусов

Вызывая при одних условиях не­контролируемое размножение клеток (опухолевый рост), в других -инфекционный процесс, проявляющийся обычно в разрушении клеток.

Онковирусы обнаружены в различных семействах ДНК-содержа­щих вирусов.

Паповавирусы. Название семейства происходит от нескольких на­званий: папиллома, полиома, вакуолизирующий агент. Это папилломавирусы человека, вызывающие доброкачественные кожные боро­давки, папилломы слизистых оболочек. Некоторые из папи-ломмавирусов вызывают карциномы.

Вирус полиомы находится в латентном состоянии у многих видов взрослых животных, но при заражении новорожденных животных вызывает саркому.

Вирус SV-40 вызывает в клетках обезьян ЦПД в виде вакуолизации клеток, отсюда название. У человека выделены вирусы, близкие к ви­русу SV-40. Они выделены от больных различными заболеваниями, онкогенность вирусов не доказана.

Герпесвирусы. Среди вирусов герпеса несколько типов обладают онкогенностыо. Онкогенной активностью обладают вирусы Эпштейн-Барра и В-лимфотроиный вирус.

Аденовирусы. Некоторые типы аденовирусов при заражении жи­вотных вызывают злокачественные опухоли. В отношении человека они не обладают онкогенными свойствами.

Поксвирусы. Среди поксвирусов имеются возбудители доброкаче­ственных опухолей человека.

Вирус гепатита В. Установлена связь между вирусом гепатита В и первичным раком печени.

РНК-содержащие онкогенные вирусы. Как правило, РНК-содержащие вирусы обладают либо онкогенным, либо инфекционным действи­ем, и поэтому их можно разделить на опухолеродные и инфекционные по наличию обратной транскриптазы, в связи с чем они выделены в семейство ретровирусов. К этому семейству относятся онковирусы В, С и D. К типу А относятся дефектные неинфекционные вирусы.

К типу С относятся возбудители лейкозов и сарком, к типу В - в основном вирусы рака молочных желез мышей. Онкорнавирусы типа D выделены из раковых клеток человека и обезьян.

Онковирусы делят на экзогенные и эндогенные.

К экзо1еиным относятся онковирусы В, С и D, и группа Т-лимфотропных вирусов: HTLV-I и HTLV-II - возбудители лейкозов чело­века.

Эндогенные онковирусы существуют в виде провирусов (онкоге­нов) в хромосомах клетки хозяина, передаются потомству и функци­онируют как гены. Они могут активироваться под влиянием канцеро­генных веществ, радиации, процесса старения. Роль эндогенных ви­русов в развитии опухолей изучается.
ПАТОГЕННЫЕ ГРИБЫ

Заболевания, вызываемые грибами, называются микозами. Пато­генные грибы относятся к разным группам: несовершенные грибы, дрожжи, плесени. Микозы могут возникать при экзогенном заражении. Но некоторые виды грибов являются нормальными обитателями кожи и слизистых оболочек человека и при определенных условиях, таких как дисбактериоз, травма, иммунодефицитные состояния, приобретают патогенные свойства. Патогенные грибы поражают кожу , волосы, ног­ти, слизистые оболочки дыхательных, пищеварительных путей, моче­полового тракта, внутренние органы.

Микробиологическая диагностика грибковых заболеваний проводится путем микроскопии исследуемого материала и посева его на питательные среды. Серологическая диагностика основана на обнаружении антител в крови больного с помощью специфичес­ких антигенов, приготовленных из грибов. Используются также ал­лергические диагностические пробы, проводимые путем внутрикож-ного введения аллергенов - стерильных фильтратов культуры грибов, или полисахаридов. извлеченных изгрибов, или убитых культур.

Возбудители дерматомикозов

К дерматомикозам относятся трихофития, микроспория, парта (фавус), эпидермофития. Возбудителями являются дерматомицеты, от­носящиеся к несовершенным грибам.

Трихофития. Возбудители относятся к роду Trychophyton. В за­висимости от вида возбудителя развивается поверхностная трихо­фития (стригущий лишай) или глубокая (инфильтративнонагноительная). При стригущем лишае волосы надламываются у самой поверхности кожи, отсюда название болезни. Болеют преиму­щественно дети.

Микроспория. Возбудителем являются грибы рода Microsnoron. Вокруг пораженных волос образуется как бы чехол из мелких спор, отчего волосы кажутся присыпанными мукой. Поражает только де­тей.

Парша (фавус). Возбудителем являются грибы рода Aehorion. По­ражает кожу, волосы, ногти. Возможно поражение лимфатических узлов и внутренних органов. Заболевают преимущественно дети.

Эпидермофнтия. Возбудители из рода Bpidermophyton поража­ют роговый слон эпидермиса, реже ногти, не поражают волосы. Различают паховую эпидермофитию и эпидермофитию стоп. Боле­ют, в основном, взрослые, иногда подростки.

Источником инфекции при дерматомикозах являются больные люди или животные. Заражение происходит при непосредственном контакте и через предметы.

Лабораторную диагностику проводят путем микроскопии пора­женных волос, чешуек кожи и ногтей. В препарате "раздавленной" капли микроскопируют волосы, обработанные горячим 15%-ным раствором щелочи для растворения рогового вещества. Обнаружи­вают под микроскопом отрезки гиф гриба (рис. 48).

В тех случаях, когда микроскопическое исследование не дает результатов, производят посев на среду Сабуро. Рост характерных колоний появляется через 6-8 дней.

Применяются также аллергические внутрикожные пробы.

Кандидозы

Возбудителями являются дрожжеподобные грибы рода Candida, чаще всего Candida albicans.

Дрожжеподобные грибы сходны с дрожжами по морфологии круг­лых и овальных клеток - бластоспор. Отличаются от истинных дрож­жей способностью образовывать псевдомицелий и отсутствием поло­вого способа размножения (Рис. 49).

На плотной среде Сабуро образуют белые сметанообразные ко­лонии, которые при старении врастают в толщу агара.

Кандидоз может возникнуть в результате экзогенного зараже­ния при контакте с больным, через инфицированные предметы, или от носителей, например, при контакте новорожденного и грудного ребенка со взрослым, но часто наблюдается эндогенная инфекция , поскольку Candida albicans является представителем нормальной микрофлоры организма. Эндогенный кандидоз развивается при дисбактериозе или как сопутствующее заболевание при другом хрони­ческом и тяжелом процессе. В возникновении кандидоза большую роль играет длительное применение антибиотиков широкого спект­ра действия, которые подавляют нормальную микрофлору организ­ма, что приводит к дисбактериозу и усиленному размножению гри­бов Candida, обладающих природной устойчивостью к антибиоти­кам.

Кандидозы - профессиональные заболевания лиц, чья работа свя­зана с овощами, фруктами, кондитерскими изделиями из фруктов, а также судомоек и работников бань.

При поверхностных кандидозах на слизистых оболочках полости рта, языка, в углах рта, на слизистой влагалища появляются белые на­леты (молочница). На коже появляются мелкие красные пятна, пу­зырьки, которые превращаются в эрозии.

При глубоких кандидозах поражаются легкие, кишечник, почеч­ные лоханки и мочевой пузырь, возможно развитие сепсиса.

Лабораторная диагностика. Наибольшее значение придают микро­скопическому, серологическому и несколько меньшее - культуральному методу.

Микроскопируют нативные неокрашенные препараты или окрашенные обычными способами. Единичные дрожжевые клетки можно встретить в мокроте, кале, моче здоровых лиц. Патолошческой картине соответствует наличие большого числа почкующихся клеток и особенно нитей мицелия.

Серологические исследования имеют большое значение при по­ражении внутренних органов. Ставят РСК и другие реакции.

Выращивание культуры из исследуемого материала имеет огра­ниченное значение, так как у здоровых лиц при посеве мокроты, мочи, соскобов со слизистых оболочек можно получить рост Candi­da. Получение культуры безусловно доказательно при посеве кро­ви, спинномозговой жидкости, пункчата лимфатических узлов, зак­рытых абсцессов. Посев материала производят на среду Сабуро и выращивают при 30°С. Через 2-3 суток отмечают рост белых сметано образных колоний, при микроскопии - почкующиеся клет­ки, нити мицелия, наличие которых обязательно для отличия от ис­тинных дрожжей. Для лечения применяют декампн, нистатин, лево-рин, клотримазол, флуконазол.

Глубокие микозы

Глубокие микозы: кокцидиоидоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бла-стомикозы. Заболевание характеризуется поражением внутренних ор­ганов, часто с диссеминацией процесса.

Пневмоцистоз относится к оппортунистическим микозам. Оппор­тунистическими называют инфекции, возбудителями которых являют­ся условно-патогенные микробы.

Возбудителями пневмоцистоза или пневмоцистной пневмонии яв­ляется Pneumocystis carinii, который относится к бластомицетам (дрож­жевым микроорганизмам). Обнаруживается в легочной ткани, в чистой культуре на питательных средах не получен.

У людей с нормальной иммунной системой P. carinii не вызывает заболевания. Пневмоцистоз развивается при иммунодефицитах. Сре­ди лиц, страдающих СПИДом, пневмоцистная пневмония развивается в 80% случаев. , по­лучающих иммунодепрессанты с лечебной целью.

Лабораторная диагностика проводится путем микроскопии пато­логического материала. Для окраски применяют метод Романовского-Гимза. Серологическая диагностика - с помощью РИФ и ИФА.

Для лечения применяются триметоприм в сочетании с сульфаме-токсазолом или с диаминодифенилсульфоном.
ПАТОГЕННЫЕ ПРОСТЕЙШИЕ

Простейшие микроорганизмы широко распространены в приро­де, среди них имеются сапрофиты и патогенные виды, вызывающие заболевания у человека и животных. К ним относятся дизентерийная амеба, лямблии, трихомонады, лейшмании, плазмодии малярии, ток-соплазмы и другие.

Дизентерийная амеба

Дизентерийная амеба (Entamoeba histolytica) открыта русским вра­чом Ф.А. Лешем в 1875 г. у больного хроническим колитом.

В цикле развития дизентерийной амебы различают две стадии: 1) вегетативную стадию, к которой относятся большая вегетативная, про­ев етная и предцистная формы; 2) стадия покоя -циста.

Амебная дизентерия -антропоноз. Источником инвазии является человек, больной хронической формой болезни, или но­ситель. Основной меха­низм передачи инвазии -фекально-оральный. Ос­новная роль в заражениии человека принадлежит ци­стам, которые длительно сохраняются во внешней среде.

При попадании в тонкую кишку оболочка цисты разрушается, из нее выходят амебы, которые

размножаются в толстой кишке, внедряются в ее стенку. В кишке образу­ются язвы. Амебы могут с током крови заноситься в печень, лепсие, головной мозг.

Лабораторная диаг­ностика проводится путем микроскопического ис­следования препаратов из испражнений (рис. 50).

Для лечения применя­ют метронидазол и фура-мид.

Лямблии

Возбудитель лямблиоза Lamblia intestinalis был открыт русским уче­ным Д.Ф. Лямблем в 1859 г. Относится к жгутиковым простейшим. Оби­тает в верхних отделах кишечника, в нижних отделах образует цисты. Источником инвазии являются больные люди и носители. Заражение происходит фекально-оральным путем. Заражение лямблиями не все­гда приводит к заболеванию. При большом скоплении лямблии они могут явиться причиной хронического холецистита.

Лабораторная диагностика проводится путем микроскопического ис­следования нативных и окрашенных раствором Люголя препаратов, при­готовленных из дуоденального содержимого (рис. 51). Лямблии культиви­руются на питательных средах с экстрактом дрожжеподобных грибов.

Для лечения применя­ют акрихин и аминохолин.

Трихомонады

Возбудитель трихо­моноза мочеполовой сис­темы - Trichomonas vaginalis. Относится к жгу­тиковым простейшим. Цист не образует. В окру­жающей среде быстро по­гибает. Трихомонады хо­рошо растут на питатель­ных средах в присутствии бактерий, которые слу­жат для их питания.

Для лечения применяют осарсол, аминарсон, фуразолидон и др.

Лейшмании

Возбудители лейшманиозов Leishraania tropica, L. donovani, L. braziliensis относятся к жгутиковым простейшим.

В лабораторных условиях лейшмании культивируются на специальных питательных средах.

Основным резервуаром и источником кожного лейшманиоза явля­ются суслики, песчанки и другие грызуны, висцерального лейшмани­оза - собаки. Инфекция передается при укусе москитов.

Кожный лейшманиоз вызывают два вида лейшмании.

L. tropica minor - возбудитель кожного лейшманиоза городского типа, при котором источником инфекции являются больные люди и собаки. Инкубационный период длительный - 3-6 месяцев. На месте укуса москита появляется бугорок, который медленно увеличивается и изъязвляется. Заболевание длится 1-2 года.

L. tropica major - возбудитель кожного лейшманиоза сельского типа, при котором источником инфекции являются суслики, песчанки и дру­гие грызуны. Инкубационный период короткий, 2-4 недели, формиро­вание бугорка на месте внедрения, изъязвление и рубцевание происхо­дят быстрее.

Висцеральный лейшманиоз вызывается L. donovani, встречается в странах с тропическим климатом.

L. braziliensis вызывает лейшманиоз с поражением кожи носа и сли­зистых оболочек полости рта и гортани.

После перенесения лейшманиоза остается стойкий иммунитет.

Для лечения висцерального лейшманиоза применяют солюсурмин, неостибозан. При кожном лейшманиозе применяют акрихин, амфотери-цин В.

Для профилактики практикуются прививки живой культурой L. tropica major.

Плазмодии малярии

Возбудители относятся к классу споровиков. Малярию у человека вызывают 4 вида малярийных плазмодиев: Plasmodium vivax - возбу­дитель трехдневной малярии, Plasmodium malariae - возбудитель четы­рехдневной малярии, Plasmodium falciparum - возбудитель тропичес­кой малярии, Plasmodium ovale вызывает трехдневную малярию (цвет­ная вклейка рис. 53).

В организме человека (промежуточного хозяина малярийных плаз­модиев) происходит бесполая фаза жизненного цикла (шизогония) па­разитов. Половая фаза их жизненного цикла (спорогония) проходит в организме окончательного хозяина - кровососущего комара рода Anopheles. В результате в теле комара образуются длинные тонкие клет­ки - спорозоиты. Они скапливаются в большом количестве в слюнных железах комара. При укусе комара спорозоиты вместе со слюной ко­мара попадают в кровь человека , затем проникают в печень.

Развитие плазмодиев в организме человека проходит в два цикла: тканевая или внеэритроцитарная шизогония происходит в клетках пе­чени; эритроцитарная шизогония - в эритроцитах.

Тканевый цикл шизогонии происходит в клетках печени и заканчи­вается образованием тканевых мерозоитов, которые разрушают клет­ки печени, поступают в кровь и поражают эритроциты.

Эритроцитарный цикл шизогонии. Тканевый мерозоит, проник­нув в эритроцит, принимает форму кольца, так как в центре его име­ется вакуоль. Цитоплазма его окрашена по Романовскому-Гимза в голубой цвет, ядро - в красный. Мерозоит растет, превращается в шизонт. Шизонт делится, в результате образуются мерозоиты. Эрит­роциты разрушаются, мерозоиты попадают в кровь и поражают другие эритроциты. Некоторые мерозоиты, проникая в эритроцит, превращаются в половые формы, которые с кровью попадают в же­лудок самки комара при укусе ею больного человека.

Продолжительность эритроцитарного цикла развития у P. vivax, P. falciparum и P. ovale - 48 часов, P. malariae - 72 часа. Соответственно этому повторяются лихорадочные приступы: при трехдневной и тро­пической малярии - через сутки, при четырехдневной - через двое су­ток.

Лабораторная диагностика проводится путем микроскопическо­го исследования толстой капли и мазка крови, окрашенных по Рома­новскому-Гимза. Применяется серологическая диагностика.

Для лечения применяют препараты, которые действуют на бес­полые формы плазмодиев (хлорохин, амодахин) и на половые фор­мы (пириметамин, прогуанил, хиноцид, примахин).

Для специфической профилактики малярии разрабатывается вак­цина, содержащая антигены, полученные методом генетической инже­нерии.

Токсоплазма.

Возбудитель токсоплазмоза, Toxoplasma gondii, относится к классу спо­ровиков. Впервые обнаружен Николем и Мансо в 1908 г. у грызунов гонди в Северной Африке.

Промежуточными хозяевами являются, кроме человека, многие виды животных и птиц. В организме промежуточных хозяев токсоплазмы прохо­дят бесполый цикл развития.

Клинические проявления токсоплазмоза разнообразны. Приобретенный токсоплазмоз выражается в поражении лимфатическх узлов, глаз, сердца, лег­ких, кишечника, нервной системы. Часто токсоплазмоз протекает в бессимп­томной форме, при которой, однако, образуются антитела. В клетках ретику-ло-макрофагальной и центральной нервной системы образуются цисты, со­храняющиеся в течение длительного времени без клинических проявлений. Человек, инфицированный токсоплазмами, не выделяет их во внешнюю среду.

Врожденный токсоплазмоз - заболевание тяжелое. У ребенка наблюда­ются поражения центральной нервной системы, глаз, дефекты развития.

Инфицирование плода в ранние сроки беременности приводит к его ги­бели.

Лабораторная диагностика проводится путем микроскопии мазка из па­тологического материала, окрашенного по Романовскому-Гимза. Возможно получение культуры токсоплазм путем внутрибрюшинного заражения мы­шей, с последующим исследованием перитонеального экссудата. В лабора­торной практике обычно применяют серологические методы: РСК, РИФ, РИГА, а также реакцию Себина-Фельдмана, принцип которой состоит в том, что живые токсоплазмы в присутствии антител сыворотки крови больного теряют способность окрашиваться метиленовым синим. Ставится аллерги­ческая проба с токсоплазмином.

Для лечения применяются хлоридин (цараприм), сульфаниламидные пре­параты

Семейство Retroviridae включает 7 родов.

Онковирусы являются сложноорганизованными вирусами. Вирионы построены из сердцевины, окруженной липопротеиновой оболочкой с шипами. Размеры и формы шипов, а также локализация сердцевины служат основой для подразделения вирусов на 4 морфологических типа (А, В, С, D), а также вирус бычьего лейкоза.

Капсид онковирусов построен по кубическому типу симметрии. В него заключены нуклеопротеин и фермент ревертаза. Ревертаза обладает способностью транскрибировать ДНК. Геном – 2 идентичные цепи РНК.

В настоящее время известно более 30 видов опухолей млекопитающих, птиц и амфибий, которые вызываются вирусами, и более 150 онкогенных вирусов, способных их вызвать, Онкогенные вирусы обладают основным общим свойством - способностью трансформировать нормальные клетки в опухолевые. При проникновении вируса в клетку он не разрушает ее, а изменяет (трансформирует) в сторону беспрепятственного размножения, делая клетку злокачественной для организма. Онкогенными свойствами обладают различные представители как ДНК-, так и РНК-содержащих вирусов.

Установлена и достаточно изучена вирусная этиология доброкачественных опухолей - папиллом - у человека, возбудители которых относятся к семейству паповавириде. Оно состоит из трех родов: папилломавирус(па), полиомавирус(по) и вирусы вакуолизирующего агента (ва). Вирусы мелкие, размеры 43-55 нм (в среднем 30-35 нм), имеют молекулярную массу 3-5х16*6 дальтон, двунитчатую кольцевидную ДНК, составляющую 7-15% от массы вириона. Капсид голый, кубической симметрии, 72 капсомера. Созревание вируса происходит в ядре клетки.

Паповавирусы вызывают доброкачественные или злокачественные новообразования у животных. Папилломавирусы поражают эпидермис, приводят к возникновению доброкачественных папиллом кожи и слизистых оболочек (бородавки и кандиломы) у природных хозяев (кролики, золотистые хомяки, собаки, кошки, крупный рогатый скот, козы, обезьяны) и у человека.

Культивирование вирусов : не культивируются на куриных эмбрионах, культивируются в организме чувствительных животных, в культурах клеток.

Репродукция вирусов : проникают в клетку путем эндоцитоза. 3 этапа: синтез ДНК, на матрице РНК; ферментативное расщепление матричной РНК; синтез комплементарной нити ДНК на матрице первой нити ДНК.

К семейству Retroviridae относится примерно 150 видов вирусов, вызывающих развитие опухолей у животных, и только 4 вида вызывают опухоли у человека: HTLV-1, HTLV-2, ВИЧ-1,ВИЧ-2.

Вирусы Т-клеточного лейкоза человека

К семейству Retroviridae роду Deltaretrovirus относятся вирусы, поражающие CD4 Т-лимфоциты, для которых доказана этиологическая роль в развитии опухолевого процесса у людей: HTLV-1 и HTLV-2

Вирус HTLV-1 является возбудителем Т-клеточного лимфолейкоза взрослых. Он является экзогенным онковирусом, который, в отличие от других онковирусов, имеет два дополнительных структурных гена: tax и rех.

Продукт tax-гена действует на терминальные повторы LTR, стимулируя синтез вирусной иРНК, а также образование ИЛ-2 рецепторов на поверхности зараженной клетки. Продукт rex-гена определяет очередность трансляции вирусных иРНК.

HTLV-2 был изолирован от больного волосисто-клеточным лейкозом.

Оба вируса передаются половым, трансфузионным и трансплацентарным путями.

Семейство Papillomaviridae – вирус папилломы человека, собак. Вызывают инфекцию в клетках плоского эпителия. Доброкачественные папилломы в области половых органов, на коже, на слизистых дыхательных путей.

Семейство Polyomaviridae – вакуолизирующий вирус обезьян SV-40.Вирус полиомы человека.

Семейство Adenoviridae – аденовирусы, особенно серотипы 12,18,31 – индуцируют саркомы и трансформируют культуры клеток.

Семейство Poxviridae – вирусы фибромы-миксомы кролика, вирус Ябы, вызывающий развитие опухолей, вирус контагиозного моллюска.

Семейство Herpesviridae – лимфомы, карциномы. Онкогенез у человека связан с вирусом простого герпеса 2 типа (ВПГ-2) и вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ).

Новообразования, вызываемые онкогенными вирусами

У человека вирусы вызывают следующие новообразования.

1. Папилломы кожи и слизистых оболочек - разрастание покровного эпителия в виде сосочков над поверхностью кожи, слизистых оболочек рта, дыхательных и мочеполовых путей. Иногда они приобретают злокачественное течение. Вирусы человека отличаются от вирусов животных.

2. Инфекционные бородавки: обыкновенные плоские и остроконечные кондиломы, папилломы слизистых оболочек рта. В пораженных клетках обнаруживаются внутриядерные включения. Болеют чаще дети и юноши. Заражение происходит при прямом контакте с больными или через предметы общего пользования.

3. Контагиозный моллюск - мелкие плотные узелки у взрослых в области лобка, на половых органах, у детей на лице, веках, шее. При надавливании на них выделяется белая кашицеобразная масса с овоидными тельцами- моллюсковые тельца. Заражение происходит при контакте с больными, чаще половым путем.

Полиовирусы вызывают опухоли у природных хозяев: мышей, крыс, кроликов, хомяков, морских свинок и др., а также у обезьян макак резусов. Вирусы полиомы более мелкие и могут индуцировать злокачественные новообразования у новорожденных грызунов.

Среди РНК-содержащих вирусов имеются многочисленные опухолевые, онкогенные онкорнавирусы, вызывающие разнообразные опухоли. Все они объединены в семейство ретровириде, ранее род лейковирусов. Вирусы содержат однонитчатую РНК, молекулярная масса их 10-12ХІ06 дальтон, что составляет 1-2% от массы вириона. Тип симметрии возможно спиральный, число капсомеров неизвестно. Вирион покрыт оболочкой, чувствителен к эфиру. Диаметр вириона 100 нм, размножается в цитоплазме клеток. Вирусы не оказывают цитопатического действия на клетки. Основа группы онкорнавирусов (онко-опухоль, РНК-содержащий) -вирусы саркомно-лейкозного комплекса птиц и мышей, ответственны за естественно встречающиеся саркомы и лейкозы: вирус куриной саркомы Рауса, разнообразные штаммы вирусов лейкозов птиц и др. Предположительно считают возможным, что лейкозы человека вызывают вирус. Онкогенные вирусы в настоящее время разделяют на эндогенные и экзогенные. Эндогенные вирусы и их варианты открыты недавно, их находят в любых нормальных клетках и они не связаны с возникновением опухолей у природных хозяев, у которых они обнаруживаются. Однако, переходя на хозяина другого вида, они способны вызвать у него опухоль.



Опухолью называется новообразование, которое развивается и растет самостоятельно и может иметь совершенно необычные и разнообразные по структуре клетки, отличающиеся от клеток организма. Опухоли совершенно не зависят от организма, с ними не может справиться ни иммунная, ни эндокринная, ни нервная система. Клетки новообразований могут полностью отличаться от тех, из которых образовались, а могут быть и похожими, частично выполняя их функции.

Существует множество теорий, создатели которых пытаются определить механизм образования опухолей. Некоторые из них дополняют друг друга, но есть и совершенно противоречивые. Самые основные:

— клетки организма преобразуются в «злобные» из-за частых механических воздействий, образующих ранки, которые нужно срочно заживлять, то есть, ускорить деление клеток (например, или родинка, которая регулярно повреждается во время бритья или трется об одежду, может превратиться в новообразование);

— теория онковирусов — некоторые вирусы способны внедриться в клетки и нарушить механизм их деления, что приводит к трансформации структуры;

— сбои в работе иммунной системы — в любом организме встречаются мутации отдельных клеток, которые уничтожает иммунная система. Если защита ослаблена, инфицированные клетки превращаются в новообразования;

— мутагены вызывают в клетках мутации, и они начинают делиться совершенно беспорядочно.

По другой системе классификации причины возникновения «злобных» клеток делятся на внутренние и внешние. К внутренним причинам относятся наследственная предрасположенность и нарушения функций защитной системы. Внешних факторов (канцерогенов) гораздо больше:

• облучения (физические воздействия);
• ионизирующие, вызывающие опухоли кожи, костей, щитовидной железы;
• ультрафиолетовое, вызывающее ожог и риск образования меланомы (рака кожи);
• механическое воздействие, приводящее к травме и необходимости восстанавливаться;
• химические вещества (табачный дым, асбест, бензапирен и др.);
• бактерии и онкогенные вирусы (биологические канцерогены).

Виды и классификация онковирусов

Онковирусы человека делятся на две большие группы. Представители одной из них содержат ДНК, представители другой — рибонуклеиновую кислоту(РНК). К первой группе относятся:

— вирус гепатита В, который способен вызвать раковую опухоль печени;

При мононуклеозе больной ощущает слабость, у него болят голова и мышцы, ухудшается сон, повышается температура тела, увеличиваются лимфатические узлы, появляются боли в животе, рвота и диарея. Может появиться так же герпетическая сыпь на губах, в ротовой полости или на половых органах, но очень редко. При лимфоме Беркитта в полости брюшины возникают опухоли, сопровождающиеся лихорадкой, увеличением селезенки и печени, изменением состава крови.

Этот вирус существует двух видов, и ни один из них не содержит онкоген. Трансформация клеток происходит под воздействием особого белка — Tax. Первый тип этого вируса передается:

• во время переливания крови, если инфицирован материал или игла;
• во время полового контакта (через сперму);
• ребенку при кормлении грудью (с молоком).

Т-лимфотропный вирус может вызвать Т-клеточный лейкоз или Т-клеточную лимфому, то есть, новообразования в лимфоидной и кроветворной ткани, которые называются атипичными лимфоцитами. Вероятность заболеть Т-клеточной лимфомой или тропическим спастическим парапарезом (миелопатией) всего 2-5%, если в порядке иммунная система.

Мужчины от этих заболеваний страдают чаще, особенно наркоманы.

Если вирус попал в организм во время переливания крови, чаще всего возникает тропический спастический парапарез. Лейкоз-лимфома развивается, если вирус проник в организм половым путем. Заболевание похоже на проявления ВИЧ, так как поражается нервная система. Т-лимфотропный вирус второго типа исследован недостаточно, но считается, что он вызывает заболевания кожи, крови и нервной системы.

Вирус полиомы

Вирус полиомы существует двух видов: ВК и JC. Заражаются в основном дети. После инфицирования вирусом ВК он концентрируется в головном мозге, селезенке и мочевыводящей системе. Проявляется как респираторное заболевание, не затрагивая почки.

Вирус полиомы типа ВК активируется, если нарушается Т-клеточный иммунитет из-за заражения вирусом иммунодефицита и при сахарном диабете. Проявляется в виде отеков, повышения артериального давления, повышения удельной плотности мочи. Активируется после трансплантации почки или заражения ВИЧ. Возникает нефропатия, снижающая функции трансплантата, аденома или колоректальный рак (в области толстой или прямой кишки).

Второй тип вируса (JS) присутствует в крови 80% населения, концентрируется в почках и никак не проявляется. При снижении функций иммунной системы может вызвать заболевания почек или нервной системы.

Несмотря на разницу в структуре, все онкогенные микроорганизмы обладают целым рядом схожих свойств:

• они только инициируют процесс образования раковых клеток при нестабильной иммунной системе;
• после заражения опухоли возникают у одного из сотен или даже тысяч зараженных;
• латентный период может продолжаться годы и даже десятилетия;
• большинство инфицированных всего лишь входят в группу риска по возможности возникновения новообразований;
• после инфицирования для возникновения раковых клеток необходимы дополнительные факторы.

С разработкой вакцин против вируса гепатита В и вируса папилломы появились очень серьезные перспективы в плане значительного сокращения онкозаболеваемости по целому ряду позиций. А с появлением вакцины против вируса гепатита С риск таких заболеваний можно будет свести к ничтожному минимуму.

♦ Рубрика: .

Читай для Здравия на сто процентов:

• 
  

Основной особенностью онкогенных вирусов является их способность трансформировать нормальную клетку в опухолевую, которая дает начало доброкачественной или злокачественной опухоли.

Онкогенные ДНК-содержащие вирусы .

Папилломавирусы . Вирусы папилломы кожи и слизистых оболочек кроликов (вирус Шоупа), хомяков, сусликов, кошек, собак, овец, коз, оленей, крупного рогатого скота, лошадей, обезьян и бородавок у человека.

Икосаэдрического типа вирус папилломы диаметром около 55 нм, Его оболочка состоит из 72 капсомеров.

Полиомавирусы включают вирусы полиомы мышей, вакуолизирующий вирус обезьян (SV-40) и SV-40 - подобные вирусы человека. Диаметр капсида 40 нм, Оболочка содержит 72 капсомера.

Вирус полиомы вызывает множественные опухоли при введении мышам, а также другим видам млекопитающих.

Аденовирусы . Из 31 типа аденовирусов онкогенными являются 13 типов аденовирусов человека, 6 типов аденовирусов обезьян, 1 тип аденовирусов крупного рогатого скота, 1 тип аденовирусов собак и 2 типа аденовирусов птиц. Эти вирусы вызывают опухоли у крыс, мышей, хомяков.

Герпесвирусы . Вызывают лимфоидные и эпителиоидные опухоли у различных видов животных: аденокарциномы почек лягушек, лимфомы обезьян, лимфоматоз кур. Герпесвирус Эпштейн-Барр является возбудителем инфекционного мононуклеоза человека и, возможно, лимфомы африканских детей (лимфомы Беркитта), а также рака шейки матки человека. Онкогенные свойства вируса Эпштейн-Барр были подтверждены в опытах заражения этим вирусом обезьян (мармозетов), у которых возникли злокачественные лимфомы. Вирусы простого герпеса 1 и 2, а также вирус цитомегалии способны in vitro вызывать трансформацию нормальных клеток животных и человека. У женщин с карциномой шейки матки в крови выявляют антитела к герпесвирусу 11 типа, а в опухолевых клетках обнаруживают специфические вирусные антигены.

Вирусы группы оспы индуцируют у различных животных (кролики, зайцы, белки) доброкачественные, спонтанно регрессирующие соединительнотканные опухоли. Входящий в эту группу вирус контагиозного моллюска вызывает у человека образование плотных шаровидных узелков на половых органах, в области лобка, живота, на лице, шее и др., достигают небольших размеров и затем регрессируют.

Онкогенные РНК-содержащие вирусы (ретровирусы) входят в состав семейства Retroviridae, т.е. вирусов, содержащих обратную транскриптазу - reverse transcriptase. В зависимости от характера нуклеотида, структуры вирионов и других признаков онковирусы делятся на четыре группы - A, B, C, D.

Онковирусы всех групп имеют ряд общих свойств. Геном их представлен однонитчатой РНК, состоящей из двух идентичных нитей с молекулярной массой 2,5-5 10 6 каждая, связанных с обратной транскриптазой. В инфицированной клетке обратная транскриптаза (ревертаза), являющаяся РНК-зависимой ДНК-полимеразой образует ДНК-копию вирусного генома, встраивающуюся в хромосому клетки-хозяина. С этого момента интегрированный вирусный геном подчиняется клеточным механизмам регуляции.

Вирионы имеют сферическую форму, сложное строение. Внутренний нуклеокапсид покрыт суперкапсидной оболочкой, состоящей из двойного слоя липидов и внешних белков-гликопротеинов, формирующих выступающие булавовидные шипы с утолщениями на концах.

Онковирусы группы С являются возбудителями лейкозов и сарком у птиц и многих видов млекопитающих (мыши, кошки, обезьяны, крупный рогатый скот).

Возбудители Т-клеточных лейкозов человека близки по физико-химическим свойствам и особенностям репродукции к вирусам подсеиейства Oncovirinae, роду Oncovirus, типа С. Хотя присутствие в геноме вирусов Т-клеточных лейкозов трансактивирующего гена, схожим с одним из трансактивирующих генов вирусов подсемейства Lentivirinae (в том числе ВИЧ), дает основания для выделения их в самостоятельную таксономическую единицу, занимающую промежуточное место между подсемействами Oncovirinae и Lentivirinae. Ныне известны два возбудителя Т-клеточных лейкозов человека: HTLV-1 и HTLV-2 (от англ. Human T-Lymphotropic Virus), различающихся по антигенным свойствам. Геном этих вирусов картирован. ДНК провируса имеет такую структуру: 5¢ - LTR - gag - pol - env - tat - LTR - 3¢. Гены gag, pol и env кодируют белки-предшественники, нарезающиеся вирусспецифической протеазой на структурные белки вируса, в том числе и обратную транскриптазу. Ген tat является трансрегулирующим геном. Его продукт - белок - с одной стороны в десятки раз ускоряет експрессию генома вируса, активируя его промотор, а с другой - инактивирует иной ген (возможно - гены), в том числе ген интерлейкина-2 в геноме клетки-хозяина.

Пути заражения - трансфузионный, парентеральный, половой, от матери к ребенку (трансплацентарно, во время родов или вскармливания грудным молоком). Риск заражения зависит от механизма заражения и варьирует в границах 25-80%.

Инкубационный период от нескольких месяцев до десятков лет.

Эндемичными районами распространения являются зоны Карибского моря, Центральной Африки, Юго-Западные острова Японии (в Японии пораженность населения составляет от 1,5 до 5%.

Методов специфической профилактики и терапии не существует.

Лабораторная диагностика Т-клеточного лейкоза осуществляется методом ИФА в непрямом варианте. Объектом первичного исследования является сыворотка крови, в которой выявляют антитела к вирусу. Положительный в ИФА результат подтверждается методом иммуноблота. Нечеткие результаты иммуноблота выявляют с помощью метода радиоиммунопреципитации.

К онковирусам группы С относится и вирус саркомы кур Рауса. Выделенный в 1911 году вирус способен вызывать развитие опухолей не только у кур, но у фазанов, уток, голубей, змей, черепах, а также у млекопитающих - мышей, крыс, хомяков, собак и обезьян.

Под влиянием индуцирующих факторов (облучение животных, действие химических веществ и др.) были выделены различные вирусы лейкозов и сарком у мышей.

Онковирусы группы В были обнаружены в 1936 г. Дж. Биттнером в молоке мышей высокораковой линии. При вскармливании таким молоком мышей низкораковой линии у них возникали опухоли молочных желез.

Онковирусы группы А обнаруживаются, как правило, в ассоциации с онковирусами групп С и В, однако не получены достоверные данные об их участии в канцерогенезе.

Онковирусы группы D выделены из опухолевых и нормальных тканей макак резусов, лангуров и саймири, а также из перевиваемых клеток человека и свиньи.

Теорию о связи вирусов с перерождением клеток в раковые впервые разработал советский ученый Л.А. Зильбер (1941-1944). В основе вирусгенетической теории лежит представление о интеграции вирусного и клеточного геномов. Экспериментально эта точка зрения была обоснована в 1968 г. американскими учеными Р. Далбекко с сотр.

В составе интегрированного в клеточную ДНК вирусного генома имеется ген (гены), получивший название “онкоген”. Предполагают, что онкогены опухолеродных вирусов - это регуляторные клеточные гены, случайно включившиеся в состав вирусного генома. В норме их работа регулируется нормальными клеточными механизмами. Эта регуляция нарушается, когда ген функционирует в составе вирусного генома.

В трансформированных клетках нарушен процесс передачи информации с поверхности на ядерный аппарат, увеличен синтез ДНК, наблюдаются хромосомные аберрации, теряется способность к контактному торможению, усиливается митотическая активность, что приводит к усиленному росту и размножению этих клеток.

ВИЧ-инфекция (инфекция вирусом иммунодефицита человека) - медленно прогрессирующее инфекционное заболевание, возникающее вследствие заражения вирусом иммунодефицита человека, порхающего иммунную систему, вследствие чего организм становится высоко восприимчив к оппортунистическим инфекциям и опухолям, которые в конечном итоге приводят к гибели больного.

Заболевание впервые было описано в 1981 г в США среди гомосексуалистов. Новая болезнь обычно манифестировалась пневмоцистной пневмонией и не­редко саркомой Калоши, что было необычным, так как зги заболевания ранее встречались почти исключительно у истощенных больных преклонного возраста с тяжелой иммунодепрессией.

Первоначально состояние иммунной недостаточносги, возникающее у гомосексуалистов, пытались объ­яснить иммунодепрессивным действием спермы от большого числа партнеров или появлением у них в крови аутоантител к лимфоцитам, или, возможно, им­мунодепрессивным действием нитритов, применяемых гомосексуалистами для снижения тонуса мышц заднего прохода. Однако вскоре эти предположения отпали, так как заболевание стали описывать не только у пассив­ных гомосексуалистов, но и у активных, у которых вышеперечисленные факторы не могли иметь место и, кроме того, все чаще состояние иммунодефицита стали описывать у наркоманов, не имеющих склонности к гомосексуализму.

Важным этапом в установлении инфекционной природы СПИД было выявление большого числа боль­ных среди выходцев с острова Гаити африканского происхождения, у которых не отмечалось склонности к гомосексуализму или употреблению наркотиков и, кроме того, среди них количество заболевших мужчин и женщин было одинаковым, что противоречило аме­риканской статистике, согласно которой у жителей США, больных синдромом приобретенного иммуноде­фицита, число мужчин во много раз превышало число женщин.

Начиная с 1982 года случаи СПИД стали выяв­ляться и среди жителей Западной Европы, первона­чально почти исключительно у выходцев из Заира. Хо­тя среди заболевших по-прежнему преобладали лица с вредными привычками (гомосексуалисты, наркоманы), но все чаще заболевание стали описывать и у лиц, по­лучавших массивные переливания донорской крови. Особенно много больных оказалось среди гемофиликов, получающих УШ и К-факторы свертывания кро­ви, которые готовят из крови несколь­ких тысяч доноров. Почти одновременно случаи СПИД были описаны и у детей, при этом инфицирование могло произойти или с переливанием крови, или при парентеральных манипуляциях, а в ряде случаев можно было допустить только внутриутробную, так называемую вертикальную передачу вируса от матери к плоду.

Высказывается мнение, что заболевание возникло в начале 50-х годов в Центральной Африке и уже отту­да распространилось в страны Карибского региона, а затем в США и Западную Европу.

Допускается, что вирус СПИД человека произошел от родственных вирусов африканских обезьян, вызы­вающих у них спидоподобное заболевание. Возмож­ность такой трансформации документируется экспери­ментальными исследованиями. Предполагается, что новый мутант находился в циркуляции среди коренно­го населения Центральной Африки, не получая даль­нейшего распространения из-за относительной изоля­ции коренного населения, при этом он мог приобрести дополнительные патогенные свойства. В условиях ур­банизации африканского континента, роста проститу­ции, наркомании и пр появилась высокая возможность распространения вируса СПИД. Считается, что из Аф­рики вирус попал на Гаити, а оттуда в США.

Официальное признание новой болезни произошло в 1983 году, а в 1986 году Международный комитет по таксономии вирусов предложил название ВИЧ (HIV) - вирус иммунодефицита человека (от англ. Human Immunodeficiency Virus). Вирус относится к семейству ретровирусов, подсемейству лентивирусов, то есть вирусов медленных инфекций. ВИЧ генетически и антигенно неоднороден - описаны ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Родиной вирусов обоих типов считают Африку. ВИЧ-1 является возбудителем пандемии СПИДа, охватившей планету, а ВИЧ-2 встречается только в 15 странах Западной Африки и в некоторых странах Европы и Америки, куда он был завезен.

В 1986 году группой американских исследователей от здоровых людей в Сенегале был выделен вирус, сходный с вирусом африканских зеленых мартышек; сыворотки ВИЧ-инфицированных людей реагировали с антигенами вируса мартышек, но не давали реакции (или они были слабыми) с антигенами ВИЧ. Предполагалось, что вирус мог быть предшественником ВИЧ. Выделенный вирус был назван HTLV-4.

HTLV-4, подобно ВИЧ, инфицирует Т-хелперы, но не убивает их. Есть мнение, что непатогенный вирус HTLV-4 эволюционировал в безвредный вирус африканских зеленых мартышек, который превратился в патогенный ВИЧ-2 - предшественник ВИЧ-1.

Эпидемиология. ВИЧ-инфекция встречается на всех континентах и практически во всех стра­нах, где ведется планомерный поиск больных. По оценке экспертов ВОЗ, во всем мире на 1 июля 1994 года официально зарегистрировано 985119 больных и 16 млн. инфицированных ВИЧ. Эти цифры следует считать приблизительными, по­скольку число больных и инфицированных прак­тически невозможно учесть и, кроме того, оно на­столько быстро увеличивается, что любая опубли­кованная цифра, по справедливому замечанию американских авторов, сразу же становится уста­ревшей. Принято считать, что число больных и инфицированных во всем мире удваивается каж­дый год. Однако в последние годы, благодаря принятым мерам, увеличение числа больных и инфицированных существенно замедлилось.

Наибольшее число заболевших и инфициро­ванных зарегистрировано в США. Общая пораженность ВИЧ по данным серологических иссле­дований уже сейчас составляет около 100 на 100 тыс. населения, а по некоторым районам страны - 200 и более.

Заболеваемость в Западной Европе остается относительно низкой, однако уровень инфициро­ванности быстро растет и уже по некоторым стра­нам она составляет 20-30 на 100 000 населения.

Заболеваемость и инфицированность в Афри­ке оценить затруднительно. По предварительным данным, нарастание числа случаев СПИД на аф­риканском континенте происходит быстрее, чем в США, чему способствует низкий санитарный уровень, сопутствующие венерические заболевания, ритуальные обряды и др. В отдельных афри-канских странах (Заир, Кения, Замбия) носительство вируса среди взрослого населения достигло 20%, а заболеваемость уже сейчас составляет по некоторым городам 1 на 1000 населения. По пессимистическим прогнозам, число инфицированных в некоторых странах Африки в ближайшие годы может составить 50% и более. Ожидается также, что в максимально пораженных городах до 50% женщин детородного возраста заболеют СПИД и что у 5% детей на протяжении 2 лет после рождения обнаружатся признаки заболевания. Более тяжелый прогноз предполагает 70%-ный уровень инфицированности в последующие 10 лет с возможностью развития СПИД у каждого 4-го родившегося ребенка.

Не менее пессимистические прогнозы выска­зываются и для Латинской Америки Заболевае­мость СПИД в Бразилии на февраль 1994 года со­ставила 49312 случаев. Число инфицированных по некоторым странам Южной Америки прибли­жается к уровню инфицированности в США.

Наименьшая заболеваемость и инфицированность регистрируется на азиатском континенте, что можно считать временным явлением, так как вирус еще не распространился среди коренного населения и практически все случаи болезни вы­являются среди приезжих и лиц, контактирующих с иностранцами.

Заражение человека ВИЧ происходит при попадании вируссодержащего материала непосредственно в кровь или на слизистые оболочки. Велика вероятность заражения половым путем и при би- и гетеросексуальных контактах с больными (носителями), причем инфицирование женщин от мужчин чаще, чем мужчин от женщин. ВИЧ передается также через инфицированную кровь (при переливании крови и ее препаратов), при повторном использовании инфицированного медицинского инструментария, Чаще всего это происходит у наркоманов при внутривенном введении наркотических препаратов одними и теми же шприцами и иглами. Менее значимым является вертикальный путь передачи возбудителя, который реализуется в организме беременной женщины, когда плод заражается в матке (трансплацентарный путь). Риск передачи ВИЧ детям от серопозитивных матерей составляет до 50%, зависит от стадии заболевания и увеличивается при грудном вскармливании. Возможно контактное заражение ребенка при родах, а также через грудное молоко. Выявлены случаи заражения матерей от инфицированных грудных детей при вскармливании грудью. Поскольку ВИЧ находят также в слюне и моче и эти биологические жидкости могут при поцелуях и укусах попасть на слизистые оболочки здорового, нельзя исключить также вероятность заражения с помощью этих факторов передачи. Известен уникальный случай заражения ВИЧ пожилой женщины, инфицированной слюной при поцелуях со своим мужем, инфицированным ВИЧ.

Резистентность . ВИЧ нестоек во внешней среде и при кипячении инактивируется за 1 минуту, погибает под воздействием химических агентов, допущенных для проведения дезинфекции.

Морфология. Вирион ВИЧ - сферическая частица диаметром около 100 - 120 нм, состоящая из сердцевины и оболочки (рис. 7). Зовнішня гліколіпідна оболонка віріона двошарова. Зовні віріон має виступа діаметром 15 і довжиною 9 нм (їх виявлено 72), утворені білковими субодиницями – глікопротеїнами. Структурований глікопротеїн (попередник) gp має молекулярну масу 160 (gp 160). Він, у свою чергу, складається з надмембранної (gp 120) і трансмембранної (gp 41) частин. Білок gp 41є глікозованим протеїном, що пронизує двошарову гліколіпідну оболонку віріона. До його складу входять внутрішньовіріонна, власне трансмембранна ділянка, та невелика позавіріонна, з якою молекула gp120 з’єднується двома дісульфідними зв’язками. У складі цих глікопротеїнів є білки, що “пізнають” клітинні рецептори CD4 (білки gp120) та забезпечують проникнення вірусу в клітину-хазяїна (білки gp 41). Поверхневі білки gp160 відрізняються від поверхневих білків інших представників родини ретровірусів високою мінливістю амінокислотних залишків і великими розмірами. Процес нарізання білка – попередника gp160 здійснюється клітинною протеазою в апараті Гольджі у вакуолях з кислим рН.

Рис. 7. Структура ВИЧ (схема): 1 - gp120; 2 - gp-41; 3 - липидная двухслойная мембрана; 4 - р-17/18; 5 - p-24/25; 6 - сердцевина; 7 - обратная транскриптаза; 8 - р-7, р-9; 9 - РНК.

Зсередині до глікопротеїнової оболонки щильно прилягає щар так званого матриксного білка, м.м. якого становить 17kD (p17). Товщина шару в межах 5- 7 нм.білки виступів (через gp41) зв’язані з білками матриксу (р17). Центральна, або серцевинна частина віріона (англ. core) має вигляд конусоподібногого “кошика”, побудованого з вірусного білка, м.м. якого становить 24kD (р24). В середині “кошика” є дві крпії однонитчастої РНК, що вкриті білками з м.м. 9 (р9) і 7kD (p7). У серцевині віріона знаходяться білки-ферменти: р66 – зворотна транскриптаза, р34 – ендонуклеаза та р9 – протеаза.

У складі віріона завжди виявляються клітинні антигени комплексу гістосумісності І та ІІ класу.

Геном ВИЧ, представленный двумя копиями одноцепочечной РНК, из 9200 нуклеотидов содержит 9 генов, в том числе три основных (структурных) - gag, env и pol (рис. 8). Прочие гены являются неструктурными, регуляторные функции и способствуют дозреванию вируса и выходу его из инфицированной клетки. С обоих концов полинуклеотидной цепи расположены т.н. длинные концевые повторы - LTR (Long Terminal Repeat). Они не кодируют вирусные белки, но регулируют скорость синтеза ДНК на матрице вирусной РНК и процесс интеграции вновь образованной ДНК в геном клетки-хозяина.

ОНКОГЕННЫЕ ВИРУСЫ (греч. onkos масса, опухоль + gennao создавать, производить; вирусы: син. онковирусы ) - группа вирусов, обладающмх способностью обусловливать трансформацию нормальных клеток эукариотов в опухолевые. Первыми исследователями, высказавшими еще в 1903 г. мысль о том, что опухоли, в частности раковые, могут быть вызваны агентами вирусной природы, были А. Боррель и Боек (F. J. Bose), Эллерманн и Банг (V. Ellermann, О. Bang, 1908). Несколько позже Раус (1911) в эксперименте установил вирусную этиологию лейкоза и саркомы кур. Однако эти работы долго не находили признания, тем более, что в то время лейкозы не считали неопластическими заболеваниями. Лишь в 1966 г. Ф. Раус был удостоен Нобелевской премии за основополагающие исследования в области онковирусологии.

Идея о роли вирусов в возникновении опухолей издавна занимала умы русских ученых. И. И. Мечников в 1909 г. публично заявил: «Весьма вероятно..., что раковые заболевания человека обязаны своим происхождением какому-нибудь вирусу, к-рый усердно ищут, но еще не обнаружили». Развивая мысль об участии вирусов в возникновении опухолей, И. И. Мечников еще в 1910 г. утверждал, что одного лишь проникновения вирусов в организм недостаточно для развития рака и что они могут проявить свою болезне-творность только при соответствующих условиях, основным из к-рых он считал наличие хронически пораженных тканей.

Долгое время попытки выделить вирус, к-рый вызывает опухоли у млекопитающих, оставались безрезультатными. Более того, факт получения опухолей у кур в результате введения им различных хим. веществ, названных канцерогенными, был способен поколебать мнение о живой природе возбудителя и о его принадлежности к вирусам. Тем не менее даже в те годы (1930- 1931) Н. Ф. Гамалея писал: «...если клетки саркомы могут возникать в организме курицы или в тканевых культурах без внесения вируса, а под влиянием стерильных веществ..., то надо допустить, что саркоматозный вирус предсуществует в здоровых клеточках в скрытом состоянии., не проявляя своего присутствия..., не мешает их нормальной жизни и не имеет самостоятельного обмена веществ, т. к. не изменяет их ассимиляции». Это положение позволяет считать, что именно Н. ф. Гамалея первым предсказал существование и значение эндогенных онковирусов.

Только в 1932-1933 гг. Р. Шоуп описал вирусные опухоли у млекопитающих - фиброму и папиллому диких кроликов, из к-рых последняя могла переродиться в карциному. Затем Дж. Биттнер описал в 1936 г. вирус рака молочных желез мышей, а в 1951 г. ЛГросс сообщил о выделении вируса лейкоза мышей. Исследования, проводившиеся в разных странах, показали, что количество О. в. довольно велико и составляет более 200. Среди О. в. имеются как ДНК-, так и РНК-содержащие вирусы.

РНК-содержащие О. в. (онкорнавирусы) представляют наиболее многочисленную группу вирусов, являющихся причиной возникновения злокачественных новообразований у естественных хозяев (см. Ретровирусы). ДНК-содержащие О. в. разделяют на три группы: вирусы папиллом (см. Паповавирусы), вирусы группы герпеса (см. Герпеса вирусы) и вирусы группы оспы (см. Поксвирусы), к-рые обладают свойством вызывать различные опухоли. Среди О. в. имеются вирусы, вызывающие опухоли практически у всех представителей животного мира (см. табл.). Лишь выявление РНК-содержащих О. в. в опухолях человека до сих пор остается неустановленным.

По морфологии РНК-содержащие О. в. делят на онковирусы (или ретровирусы) типа А, В, С и D (рис. 1,7-4). О. в. типа А рассматриваются гл. обр. как внутриклеточные предшественники О. в. типов В, Си D. Предполагают также, что среди О. в. типа А существует самостоятельная группа вирусов, роль к-рых неизвестна. О. в. типа В являются возбудителями карцином молочных желез у мышей, а О. в. типа С - лейкозов и сарком у птиц и млекопитающих; О. в. типа D объединяют вирус обезьян Мейзона- Пфайзера, вирус перевиваемых раковых клеток человека, эндогенные вирусы белок и обезьян.

Структура и морфогенез ДНК-содержащих О. в. разнообразны и сходны с субмикроскопической организацией и внутриклеточным развитием инф. вирусов группы оспы, герпеса, аденовирусов, паповавирусов (рис. 1, 5-8 и рис. 2).

Внеклеточные вирионы РНК-содержащих О. в. состоят из оболочки и сердцевины, имеющих достаточно сложное строение, как, напр., у О. в. типа С млекопитающих (рис. 3-4). Для внутриклеточного развития РНК-содержащих О. в. характерны два основных признака: интеграция вирусного ДHК-транскрипта (ДНК-овой копии вирусного РНК-содержащего генома, к-рая синтезируется вирусным ферментом - ревертазой) с геномом клетки и наличие дополнительной стадии дифференцировки (созревания) у выделившегося (или выделяющегося) из клетки О. в. (цветн. рис.).

Помимо обычных РНК-содержащих онкогенных вирусов (рис. 5,а), описаны так наз. минимальные формы РНК-содержащих О. в. (рис. 5, б, в, г), к-рые обнаружены в популяции онковирусов типа А, С и D. Они отличаются меньшей величиной и формируются либо на поверхности клетки, либо в процессе фрагментации внеклеточных онковирусов при неблагоприятных условиях культивирования. В подобных условиях выявляются многочисленные аномальные формы онковирусов, в частности гигантские их формы (рис. 6).

Большая роль в становлении современной онковирусологии принадлежит советскому ученому Л. А. Зильберу, впервые высказавшему гипотезу о возможности интегративного взаимодействия опухолевых вирусов и клеток, к-рая впоследствии получила полное и повсеместное признание в качестве вирусо-генетической теории возникновения опухолей (Л. А. Зильбер, 1968).

По мере накопления данных сложилась следующая схема механизма вирусного канцерогенеза. Вирусный генетический материал закрепляется в клетке, становится составной частью клеточного генома. В составе закрепленного вирусного генома имеется ген (гены), продукт к-рого непосредственно отвечает за превращение нормальной клетки в опухолевую (такие гены получили название онкогенов). Продукт онкогена («раковый белок»), образующийся в результате функционирования онкогена, стойко нарушает нормальную регуляцию клеточного деления - клетка становится опухолевой. Что же касается химических и физических канцерогенных факторов, то они усиливают активность до той поры не проявлявших своей опухолевой природы вирусов.

Усиление опухолеродных свойств О. в. при заражении животных не-онкогенными вирусами было впервые описано советским вирусологом Н. П. Мазуренко в 1957-1962 гг. и получило наименование вирусновирусного коканцерогенеза (см. Онкогенез).

Помимо РНК-содержащих О. в., попадающих в клетку извне, обнаружены так наз. эндогенные онковирусы, генетическая информация к-рых содержится в геноме всех клеток данного вида животных (в т. ч. и в геноме половых клеток). Клетки природных хозяев всех известных эндогенных вирусов неблагоприятны для размножения этих вирусов. Роль эндогенных онковирусов неизвестна. Советские вирусологи В. М. Жданов и Т. И. Тихоненко высказали предположение, что эти эндогенные онковирусы могут являться одним из факторов клеточной дифференцировки и обмена генетической информации в биосфере.

Рис. Внутриклеточный цикл развития онкогенного РНК - содержащего вируса (онковируса). На рисунке изображена клетка, в которой онкогенный РНК-содержащий вирус проходит внутриклеточный цикл размножения: 1-внеклеточный онковирус типа С; 2 - адсорбция и проникновение вириона онковируса типа С в клетку; 3- депротеинизация ("раздевание") вириона; 4- транскриптивный комплекс, обеспечивающий формирование одно-и двухспиральной вирусной ДНК (1), ДНК (2) на матрице РНК вируса; 5 - линейная двухспиральная ДНК вируса; 6 - кольцевая форма вирусной ДНК, образовавшаяся из линейной ДНК вируса; 7 - проникновение кольцевой формы вирусной ДНК в ядро клетки; 8 - интеграция вирусной ДНК в геном клетки; 9- синтез вирусной РНК; 10 - переход вирусной РНК из ядра клетки в цитоплазму и включение в состав полирибосомы, локализующейся на мембране гранулярного эндоплазматического ретикулума; 11- синтез вирусных гликопротеидов - гп (гп15Е и гп70); 12 - транспорт вирусных гликопротеидов к поверхности клетки; 13 - локализация вирусных гликопротеидов на плазматической оболочке клетки; 14 - переход вирусной РНК из ядра в цитоплазму и включение в состав линейной полирибосомы, синтезирующей белки вирусной сердцевины (15), 16 - транспорт новосинтезированных белков (п10, пЗО, п12, п15) к поверхности клетки; 17 - переход вирусной РНК из ядра в цитоплазму и включение в состав линейной полирибосомы, синтезирующей ревертазу (18); 19 - транспорт вирусной ревертазы к поверхности клетки; 20 - транспорт вирусного рибонуклеопротеида к поверхности клетки; 21 - сборка сердцевины онковируса; 22 - формирование онковируса из отдельных вирусных компонентов [гликопротеидов (1 1-13), белков сердцевины (15, 16) и ревертазы (18, 7Р)] в процессе почкования на поверхности клетки; 23 - превращение внеклеточного онковируса типа А, содержащего сферический нуклеоид, в онковирус типа С с плотным нуклеоидом (24)

Из дополнительных материалов

Известно, что как ДНК-содержащие, так и РНК-содержащие онкогенные вирусы вызывают опухоли у экспериментальных животных. ДНК-содержащие онкогенные вирусы обнаружены среди вирусов группы оспы, герпеса, аденовирусов, паповавиру-сов, а РНК-содержащие онкогенные вирусы - только среди ретровирусов. Онкогенные вирусы способны вызывать опухоли практически у всех представителей хордовых животных за исключением, как полагали до недавнего времени, человека. В связи с невозможностью использования прямых экспериментальных доказательств были установлены закономерности, на основании к-рых с помощью косвенных методов можно судить об участии вирусов в малигнизации клеток организма человека: регулярное обнаружение вирусов в опухолевых клетках и отсутствие в тканях в норме; способность этих вирусов вызывать опухоли у родственных видов животных и злокачественную трансформацию чувствительных клеток в культуре ткани; их морфологическое, биохимическое или иммунологическое сходство с известными онкогенными вирусами, вызывающими опухоли и лейкозы у млекопитающих и птиц; наличие в опухолевых клетках генетического материала - ДНК или РНК вируса. Наиболее изучены в этом отношении РНК-содержащие онкогенные вирусы, к-рые можно разделить на три основные группы: вирусы, вызывающие лейкозы; вирусы, способные вызывать различные виды сарком и лейкозов, а также злокачественную трансформацию клеток в культуре ткани; вирусы, обусловливающие развитие опухолей молочных желез. При изучении РНК этих вирусов было выявлено наличие в них трех принципиальных групп генов: структурных генов вирионов, ответственных за синтез белков вирусной частицы (ген gag кодирует белки сердцевины вириона, ген env - белки оболочки вириона, ген pol - обратную транскриптазу, или ревертазу); гена, имеющегося только у вирусов, вызывающих саркомы, и непосредственно связанного со способностью вирусов вызывать злокачественную трансформацию клеток (этот ген получил название онкогена); функционального гена, представляющего собой нуклеотидные последовательности, имеющие функциональное значение и необходимые для регуляции транскрипции указанных генов. Биологически активные вирионы содержат полные гены gag, pol env и функциональный ген, однако среди вирусов, вызывающих саркомы и лейкоз, а также злокачественную трансформацию клеток в культуре ткани, имеется большое количество вирусов с дефектами этих генов, размножение таких вирусов возможно только в присутствии других вирусов, вызывающих лейкоз.

Наличие онкогенов характерно не только для ретровирусов: они обнаружены и у ДНК-содержащих вирусов - паповавирусов (полио-мы и SV-40) и аденовирусов. Размер этих генов коррелирует с размерами онкогенов. Доказательство существования в составе генома РНК-содержащих вирусов онкогенов, ответственных за злокачественную трансформацию клеток, открыло новую главу в экспериментальной онкологии. Практически у всех известных трансформирующих ретро-вирусов с помощью методов молекулярной биологии и генетической инженерии были выделены, очищены и клонированы онкогены. Оказалось, что онкогены обладают одним уникальным свойством: при внесении в чувствительные клетки они вызывают наследственную злокачественную трансформацию клеток. Это прямое экспериментальное доказательство того, что единственный ген в составе ретровирусов (а не вирусные частицы в целом) способен трансформировать клетку. Онкогены различаются по тестам молекулярной гибдадизации и синтезируют в зараженных клетках специфический белок.

Отдельную группу составляют онкогены вирусов сарком птиц Рауса, В 77, Фудзинами, У 73, ЭШ, вируса лейкоза мышей Абельсона, нек-рых штаммов вирусов сарком кошек. Продукты этих онкогенов обладают ферментативной (так наз. фосфо-протеинкиназной) активностью, обусловливающей фосфорилирование нек-рых клеточных белков, в т. ч. и тех, к-рые играют важную роль в контакте клеток между собой. По-видимому, изменение структуры этих белков является одним из основных факторов, определяющих образование трансформированного фенотипа клеток.

Продукты другой группы онкогенов - онкогенов вирусов эритробластоза птиц (AEV) и саркомы кошек - являются гликопротеидами и также связаны с поверхностными белками клетки. Продукт онкогена вируса AEV имеет родство с рецептором эпидермального фактора роста.

К третьей группе принадлежат онкогены семейства ras вирусов саркомы крыс Кирстена, Харви и Рашида. Онкогены этой группы активно функционируют во многих опухолях человека. Продукт онкогена этой группы - белок р21 обладает способностью связывать гуаниловые нуклеотиды.

Четвертая группа, к к-рой относятся онкогены вирусов сарком мышей Молони и обезьян (онкоген sis), характеризуется тем, что синтез онкогенов в очень небольших количествах происходит в индуцированных ими опухолевых клетках, причем белок онкогена sis обладает гомологией к тромбоцитарному фактору роста.

К пятой группе принадлежат онкогены (онкоген шус) вирусов мие-лоцитоматоза птиц (МС 29), миело-бластоза птиц и остеосаркомы мышей (FBJ). Продукты этих онкогенов локализованы в ядре. У онкогена туе выявлена способность переводить клетки в так наз. имморта-лизованное состояние, характеризующееся тем, что клетки, оставаясь морфологически нормальными, приобретают способность к неограниченному числу делений при пассировании в культуре ткани, т. е. становятся «вечноживущими».

В большинстве ретровирусов присутствует по одному онкогену, однако в нек-рых имеется по два, в частности в вирусе эритробластоза птиц (AEV), в вирусах острых лейкозов птиц (МН 2, Е 26) и остеосаркомы мышей (FBJ).

Онкогены являются составной частью вирусного генома и подчиняются основным закономерностям репликации ретровирусов. Содержащийся в составе вируса фермент обратная транскриптаза присутствует в цитоплазме зараженных клеток и участвует в синтезе ДНК-копии вирусного генома, к-рая затем переносится в ядро и интегрирует с клеточным геномом. После интеграции вирусные гены начинают функционировать как обычные клеточные гены. Интеграция с клеточным геномом носит неспецифический характер и имеет ряд особенностей. Непосредственно перед интеграцией вирусная ДНК образует кольцевую структуру, при этом концевые функциональные последовательности замыкаются. Такая структура, называемая провирусом, сходна с так наз. мобильными диспергированными генами, описанными Г. П. Георгиевым и В. А. Гвоздевым с соавт. Одно из основных свойств генов такого типа заключается в способности перемещаться как внутри хромосомы, так и между хромосомами. Эти перемещения оказывают существенное влияние на активность соседствующих генов. Поэтому интеграция и передислокация провируса могут изменять функциональную активность многих клеточных генов. Описанный путь передачи генетической информации через стадию ДНК расширил основные положения вирусогенетической концепции, разработанной Л. А. Зильбером.

Т. о., различные РНК-содержащие вирусы, обладающие общим свойством вызывать злокачественную трансформацию клеток, осуществляют этот процесс благодаря специальным генам (онкогенам), отличающимся друг от друга по генетической структуре и механизмам функционирования.

Использование молекулярных зондов, специфичных для вирусных онкогенов, показало, что их гомологи присутствуют в нормальных клетках практически всех видов животных, включая и насекомых. Тем самым было подтверждено высказанное ранее Фогтом (P. Vogt) и А. Д. Альт-штейном предположение о клеточном происхождении онкогенов. Свойства клеточных онкогенов (или протоонкогенов) оказались в целом сходными с вирусными, однако обнаружен и ряд существенных отличий.

Клеточные онкогены имеют структуру, похожую на структуру других клеточных генов. Как правило, в виде единственной копии они локализованы на определенных хромосомах, имеют большие размеры, чем вирусные онкогены, но размеры кодируемых ими РНК в целом соответствуют или несколько превышают размеры РНК, специфичных для вирусных онкогенов. При сравнении нуклеотидных последовательностей вирусных и клеточных онкогенов также не обнаружено существенной разницы между ними, за исключением незначительных различий в концевых структурах. Продукты онкогенов в нормальных клетках (онкобелки) имеют несколько большие размеры, чем продукты вирусных онкогенов, но обладают тем же видом ферментативной активности, что и продукты вирусных онкогенов. Онкогены нормальных клеток являются слабо экспрессируемыми генами, и в большинстве нормальных клеток содержание продукта онкогена в 100-1000 раз меньше, чем в клетках, трансформированных вирусом. Нек-рые из них могут селективно экспрессироваться на разных стадиях эмбриогенеза или дифференцировки клеток. Основное отличие вирусных онкогенов от клеточных заключается в том, что последние не обладают способностью трансформировать клетки в культуре ткани, но вместе с тем нек-рые из клеточных онкогенов, выделенные из спонтанных опухолей или из опухолей, индуцированных химическими канцерогенами, вызывали злокачественную трансформацию клеток в культуре ткани.

Т. о., аналоги всех вирусных онкогенов имеются как в нормальных, так и в опухолевых клетках. Во многих опухолевых клетках описаны характерные изменения в структуре клеточных онкогенов, к-рые, по-видимому, непосредственно связаны со злокачественной трансформацией. Доказано существование нескольких типов таких изменений. Первое из них - появление мутаций в онкогене, выявленное в клеточных линиях, полученных из клеток рака мочевого пузыря человека. В этих линиях выявляется повышенная экспрессия клеточного онкогена ras (гомолога гена вируса саркомы мышей Харви), обусловленная точечной мутацией в этом гене, при этом аминокислота глицин в положении 12 заменяется на валин. Это изменение является одним из основных в последующей цепи превращений нормальной клетки в опухолевую. Другой тип изменений онкогена в опухолевых клетках - увеличение его транскрипционной активности, напр, в лимфомах бурсы цыплят, где происходит резкое усиление синтеза клеточного онкогена туе (гомолога гена вируса миелоцитомато-за птиц). Эти опухоли возникают у цыплят при заражении вирусом лимфатического лейкоза птиц, в к-ром отсутствует онкоген, но имеются структурные гены вируса (см. выше), а также функциональные последовательности (обозначаемые LTR), включающие сигналы контроля синтеза РНК (промоторы). В лимфомах бурсы цыплят активация синтеза myc-гена происходит за счет присоединения LTR из вируса лимфоидного лейкоза к онкогену туе.

Другой вид активации клеточного онкогена, обнаруженный в лимфомах кур и человека, заключается в последовательном «включении» нескольких клеточных онкогенов, начальным- этапом к-рого является транслокация фрагментов хромосом.

Доказано наличие в опухолевых клетках еще двух типов изменений онкогенов. В нек-рых линиях, полученных из лейкозных клеток человека (в частности, К 562), имеют место внутренние перестройки в онкогене abi (гомолог гена вируса лейкоза Абельсона), что и приводит к увеличению синтеза измененного продукта этого гена. В линии клеток HL 60, полученной из лейкозных промиелоцитов человека, наблюдается более чем 10-кратная амплификация (увеличение числа копий) гена туе с одновременным возрастанием его транскрипционной активности.

Следовательно, клетки в норме содержат гомологи вирусных онкогенов, к-рые в различных опухолях могут дифференцированно экспрессироваться с помощью различных механизмов, выполняя т. о. одну из ключевых ролей в начальных этапах превращения нормальной клетки в опухолевую.

Доказательства присутствия трансформирующих генов в опухолях животных и человека были получены в опытах по трансфекции, основанных на внесении ДНК опухолей в чувствительные клетки мышей, в результате к-рой происходила их злокачественная трансформация. Положительные результаты получены для ДНК, выделенной из опухолевой ткани при раке легкого, кишечника, мочевого пузыря, печени, молочной железы, лимфомах, нек-рых видах лейкозов, нейробластомах и ряде сарком. С помощью методов молекулярной гибридизации показано, что в большинстве случаев активный трансформирующий ген опухолей человека представлен одним из онкогенов семейства ras. В ряде других опухолей трансформирующие гены еще не идентифицированы, но они отличаются от всех известных вирусных онкогенов.

Если биологически активный ген ras выделить из состава ДНК и внести в клетку без остальной части клеточной ДНК, то его способность к осуществлению трансформации клетки резко падает. Ее можно восстановить при внесении вместе с геном ras в чувствительные клетки генов-иммортализаторов типа онкогена туе или ранних генов аденовирусов и паповавирусов (см. выше). Это свидетельствует о том, что иммортализация клеток является необходимой предпосылкой их малигнизации. Таким образом, первичные этапы, связанные с превращением клеток в опухолевые, обусловлены последовательной активацией нескольких клеточных генов, среди к-рых главная роль принадлежит аналогам вирусных онкогенов, что согласуется с положением о много-этапности и многофакторности процесса развития злокачественной опухоли.

Следовательно, изучение онкогенов внесло в онкологию принципиально новую и важную информацию для понимания природы злокачественных опухолей: наличие в составе клеток специальных генов (гомологичных трансформирующим генам РНК-содержащих онко генных вирусов), к-рые в определенных условиях способны перестраивать свою программу таким образом, что размножение клеток выходит из-под контроля и приводит к развитию опухоли.

Иначе складывается ситуация с РНК-содержащими вирусами, к-рые не имеют онкогена, но вызывают различные формы лейкозов у экспериментальных животных. Получены данные, свидетельствующие о том, что вирусы подобного тина способны вызывать лейкозы и у человека. От больных с Т-клеточным лейкозом выделен ретровирус, к-рый по биохимическим и морфологическим признакам сходен с классическими вирусами, вызывающими лейкозы у животных. Вирус оказался способным трансформировать лимфоциты нормальных доноров, но наибольший эффект наблюдался в том случае, если использовали лимфоциты родственников больных. Вирус обладал высокой тропностью и был способен размножаться только в Т-лимфоцитах человека. Он получил обозначение HTLV (human Т-cell leucemia virus) и был выделен одновременно в лабораториях Галло (R. С. Gallo) в США и Хинумы (Y. Hinuma) в Японии. У больных с синдромом приобретенного иммунного дефицита (СПИД) из крови выделен HTLV-подобный вирус, а в Т-лимфоцитах обнаружен интегрированный вирусный геном. Следовательно, два родственных (сходных) вируса, взаимодействуя с Т-лимфоцитами человека, способны вызывать два разных заболевания - лейкоз и СПИД.

До сих пор остается неясным механизм действия вируса опухолей молочных желез мышей. Основная особенность этого вируса по сравнению с другими РНК-содержащими онкогенными вирусами заключается в том, что в составе функциональных последовательностей (LTR) этого вируса имеются участки, позволяющие вирусу синтезировать в клетках дополнительный белок, функция к-рого пока не установлена. Кроме того, в составе функциональных последовательностей вируса обнаружены участки, контролирующие чувствительность к гликокортикоид-ным гормонам.

Последняя группа РНК-содержащих онкогенных вирусов - так наз. вирусы D-типа, выделенные из опухолевых клеток человека и обезьян и являющиеся лишь «пассажирами» в них, несмотря на большое сходство с онкогенными ретровирусами. Наиболее интересен тот факт, что нек-рые представители вирусов этой группы могут вызывать у обезьян заболевание, сходное по клинической картине со СПИД.

Следовательно, вне зависимости от того, каков окончательный итог взаимодействия ретровирусов с клеткой, оно осуществляется при участии двух геномов - вирусного и клеточного. В тех случаях, когда вирус имеет онкоген, происходит интеграция вирусного генома с клеточным, и вирусный онкоген перестраивает программу клетки путем синтеза собственных продуктов, направляющих клетку на неконтролируемый рост. В других случаях часть вирусного генома может активировать другие клеточные гены (прежде всего онкогены клетки), к-рые приводят либо к неконтролируемому делению (развитие опухоли), либо к изменению в дифференцировке клеток (различные виды лейкозов). Активация клеточных онкогенов, по-видимому, возможна и в результате воздействия других факторов (химические канцерогены, различные гормоны и факторы окружающей среды).

Успехи в понимании природы опухолевого роста и роли в этом процессе РНК-содержащих онкогенных вирусов в основном связаны с изучением молекулярных процессов, происходящих в трансформированных клетках. В отношении ДНК-содержащих онкогенных вирусов и особенно их роли в этиологии опухолей человека конкретная информация отсутствует. Одна важная особенность объединяет между собой онкогенные вирусы группы герпеса, аденовирусы и паповавирусы: в составе генома этих вирусов, молекулярная масса к-рых варьирует от 100 X 106 до 3 X 106, имеются специальные гены, осуществляющие иммортализацию клеток (см. выше), т. е. заражение клеток этими вирусами может приводить к их конверсии и предтрансформирован-ному состоянию, а затем действие ряда других факторов может вывести зараженные клетки из-под контроля деления и дифференцировки. Кроме того, в составе ДНК-содержащих вирусов выявлены последовательности, к-рые могут усиливать транскрипцию других клеточных генов после интеграции вирусной ДНК в клеточный геном.

Большой интерес представляют собой вирусы группы папиллом. До недавнего времени полагали, что эти вирусы вызывают доброкачественные опухоли типа папиллом, причем в зараженных клетках выявляли геном этих вирусов в неинтегрированной форме. Выделено два новых папилломатозных вируса, связанных со злокачественными опухолями половых органов. В этих опухолях (в отличие от доброкачественных) вирусный геном интегрирован с клеточной ДНК. Характерно, что интегрированная ДНК обнаруживалась только в опухолях половых органов, но никогда не выявлялась в опухолях другой локализации.

Таким образом, основным достижением в изучении механизма онкогенеза является обнаружение онкогенов, играющих ключевую роль в процессах превращения нормальных клеток в опухолевые.

Таблица. Онкогенные вирусы позвоночных и вызываемые ими заболевания (или обнаружение вируса)

Семейство	Подсемейство		Представители	Вызываемое заболевание (или обнаружение вируса)
	Chordo-poxv irinae		Вирус миксомы кроликов	Миксоматоз у кроликов
			Вирус фибромы кроликов	Фиброма Шоупа у кроликов; для новорожденных кроликов характерна генерализованная форма
			Вирус фибромы белок	Фиброма у белок
			Вирус фибромы зайцев	Фиброма у зайцев
Не классифицирован			Обезьяний опухолевый вирус Яба	Доброкачественные опухоли кожи у обезьян
			Герпесвирус человека типа 2	Обнаружен при раке шейки матки у женщин
			Герпесвирус человека типа 4 (вирус Эпстайна-Барра)	Обнаружен при лимфоме Беркитта и раке носоглотки у человека
			Герпесвирус фазановых типа 2 (вирус болезни Марека)	Болезнь Марека у кур (лимфоматоз)
			Герпесвирус обезьян саймири	Лейкозы и ретику-локлеточные саркомы у нек-рых видов обезьян
			Герпесвирус lago-morphi типа 1	Лимфомы у кроликов
			Аденовирусы человека типов 3, 7, 11, 12, 13, 14, 16, 21, 31
			Аденовирусы обезьян	Саркомы и злокачественные лимфомы у хомячков, мышей и крыс
			Аденовирусы крупного рогатого скота	Опухоли у хомячков
			Аденовирусы собак	Саркомы и злокачественные лимфомы у хомячков, мышей и крыс
			Аденовирус CELO	Саркомы и злокачественные лимфомы у хомячков, мышей и
			Папилломавирус типа 1	Папилломы (бородавки) у человека
			Папилломавирус типа 2	Папилломы Шоупа у кроликов
			Папилломавирус типа 3	Папилломы у крупного рогатого скота
			Папилломавирус типа 4	Папилломы у собак
			Папилломавирус типа 5	Папилломы у хомяков
			Полиомавирус типа 1	Опухоли (саркомы) у новорожденных крыс, мышей, хомячков, фибромы у кроликов
			Полиомавирус типа 2 (обезьяний ва-куолизирующий вирус ОВ 40)	Опухоли (фибросаркомы, нефробла-стомы, эпендимомы и др.) у новорожденных хомячков
Retroviridae		Онковирусы типа С Подрод онковирусов типа С млекопитающих	Онковирус сарком и лейкозов мышей (подвиды: вирус лейкоза мышей Граф-фи, Гросса, Молони, Раушера, Френд и ДР*)	Одни штаммы вызывают лейкозы,другие - саркомы у мышей
(продолжение)	Oncovirinae (продолжение)	Онковирусы типа С Подрод онковирусов типа С млекопитающих (продолжение)	Онковирусы сарком и лейкозов кошек (подвиды: вирусы кошачьих лейкозов подгрупп А, В и С)	Лейкозы у кошек; фибросаркомы и ли-посаркомы у кошек, собак, кроликов, нек-рых видов обезьян
			Онковирус типа С бабуинов	Лейкоз у обезьян
			Онковирус типа С короЕ	Лейкоз у крупного рогатого скота
		Подрод онковирус типа С птиц	Онковирус лейкоза и сарком птиц	Лейкоз (лимфоматоз) у кур, саркома (Рауса) у кур, фазанов, цесарок, уток, индюков и др.
			Онковирус ретикулоэндотелиоза	Ретикулоэндотелиоз у кур
		Онковирусы типа В	Онковирус опухоли молочных желез мышей	Аденокарциномы у мышей
			Онковирус опухоли молочных желез морских свинок	Опухоли молочных желез у морских свинок
Примечание: прочерк - таксономическое подразделение не определено.

Библиография: Абелев Г. И. и др. Опухолевый рост как проблема биологии развития, М., 1979; Агеенко А. И. Механизм вирусного Онкогенеза, М., 1978; Атлас вирусной цитопатологии, под ред. Б.М. Жданова, М., 1975; Быковский А. Ф. и Клицунова Н.Б. Строение необычных («минимальных») форм онкорнавирусов типа А и С, Докл. АН СССР, т. 224, № 1, с. 226, 1975; Жданов В. М., Быковский А. Ф. и Ильин К. В. Онкогенные вирусы типа D, М., 1979; 3ильбер Л. А. и др. Эволюция вирусогенетической теории возникновения опухолей, М., 1975; Лапин Б. А. и др. Гемобластозы приматов и роль вирусов в их возникновении, М., 1979; Альтштейн А. Д. Онкогены опухолеродных вирусов, Журн. Все-союз. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева, т. 18, № 6, с. 630, 1973; Георгиев Г. П. О механизме онкогенеза: промоторная гипотеза, Молек. биол., № 15, с. 261, 1981; Зильбер Л. А., Ирлин И. С. и Киселев Ф.Л. Эволюция вирусогенетической теории возникновения опухолей, М., 1975; Киселев Ф. Л. Новый ретровирус HTLV, ассоциированный с Т-клеточным лейкозом/лимфомой человека, Эксперим. онкол., т. 6, № 3, с. 3, 1984; Киселев Ф. Л. и др. Молекулярные механизмы вирусного и невирусного канцерогенеза, М., 1983; Лапин Б. А. и др. Гемобластозы приматов и роль вирусов в их возникновении, М., 1979; Онкогенные вирусы, Атлас, под ред. А. Ф. Быковского, М., 1983; Bishop J. М. Retroviruses and cancer genes, Advanc. Cancer Res., v. 37, p. 1, 1982, bibliogr.; Cooper G. M. Cellular transforming genes, Science, v. 217, p. 801, 1982; Vogt P. K. The emerging genetics of RNA tumor viruses, J. nat. Cancer Inst., v. 48, p. 3, 1972.

И. Г. Баландин, А. Ф. Быковский, Ф. Л. Киселев.